Gingipain-Hemmung als Alzheimertherapie

Im Januar 2019 berichtete eine Arbeitsgruppe um Stephen Dominy in Science Advances, sie habe im Gehirn verstorbener Alzheimerpatienten das Parodontitisbakterium Porphyromonas gingivalis und dessen Proteasen, die Gingipaine, nachgewiesen; deren Menge habe mit der Tau- und Ubiquitin-Last korreliert. Im Mausversuch habe eine orale Infektion das Gehirn besiedelt und die Konzentration von Aβ42 erhöht. Daraus leitete die Arbeit eine Ursache ab — der Keim aus der Zahnfleischtasche verursache die Alzheimer-Erkrankung — und zugleich eine Therapie: kleinmolekulare Hemmstoffe, die das bakterielle Enzym blockieren. Der Wirkstoff Atuzaginstat sollte als Tablette zweimal täglich eingenommen werden, die Erregerlast im Gehirn senken, die Aβ42-Bildung bremsen und damit das Fortschreiten der Demenz aufhalten [1].

Diese Behauptung trägt nicht, und die Behandlung ist gescheitert. Der vorliegende Beitrag begründet beides und zieht die Folgerung für die Praxis.

Die Datenbasis. Der molekulare Kernbefund der Arbeit ruht auf drei Alzheimerhirnen (80, 83 und 90 Jahre) gegen sechs Kontrollen im Alter von 37 bis 102 Jahren; fünf der sechs Kontrollhirne waren erregerpositiv, in der Immunhistochemie waren 39 bis 52 Prozent der gesunden Kontrollen positiv. Die Liquorstudie umfasst zehn Patienten und keine Kontrollperson. Die Tau-Spaltung wurde bei Enzymkonzentrationen gezeigt, die 85 Prozent des Proteins zerlegen. Im Mausversuch stieg Aβ42 von 0,75 auf 1,05 pg/mg, und in keinem Infektionsarm wurde ein kognitiver Endpunkt erhoben.

Der klinische Ausgang. Die Zulassungsstudie GAIN prüfte den Wirkstoff an 643 Patienten über 48 Wochen und verfehlte beide co-primären Endpunkte. Rund 15 Prozent der Hochdosisgruppe entwickelten erhöhte Lebertransaminasen, zwei Patienten zusätzlich erhöhtes Bilirubin — die Konstellation, die in der Arzneimittelsicherheit als Warnzeichen für schwere Leberschädigung gilt. Im Februar 2021 verhängte die USZulassungsbehörde einen teilweisen, im Januar 2022 einen vollständigen Prüfungsstopp; die Entwicklung wurde eingestellt und das Portfolio 2023 verkauft [2]–[5].

Der Beitrag benennt acht methodische Fehler der Grundlagenarbeit — die Altersungleichheit der Vergleichsgruppen von bis zu 53 Jahren, die unzulässige Rettung der These über die positiven Kontrollen, eine Fallzahl von drei, eine Liquorstudie ohne Kontrollgruppe, fehlende Kontaminationskontrollen, ungesicherte Antigenidentität, Enzymkonzentrationen jenseits jeder Physiologie und ein Tiermodell ohne kognitiven Endpunkt — und ordnet sie sechs Verzerrungen zu, die sämtlich in dieselbe Richtung wirken. Er führt die beobachteten und die zu erwartenden Nebenwirkungen der Wirkstoffbehandlung auf, benennt das Klassenrisiko der Cystein-Protease-Hemmung und begründet, warum der Ansatz überholt ist. Er zeigt zugleich, dass das Scheitern der Studie die Erregerhypothese nicht widerlegt: Die Intervention setzte am Ende eines über Jahrzehnte laufenden Prozesses an, in dem die Anpassungsreserve bereits erschöpft war. Geprüft wurde damit nicht die Ursache, sondern die Reparaturfähigkeit eines erschöpften Systems.

Daraus folgt der Gegenentwurf der NAM-ZahnHeilkunde. Er behandelt die Quelle und nicht den Wirt, wirkt örtlich und ist beliebig wiederholbar. Er besteht aus drei aufeinander abgestimmten Linien: dem oralen Regenerationskonzept zur ökologischen Neuordnung des Mundmikrobioms, der Lichtanwendung mit dem NCSC-Laser, die zugleich die Last senkt und neuralleistenabkömmliche Stammzellen aktiviert, und der regenerativen Linie aus Ölanwendung, Sulkusanwendung und MI-Therapie. Die Lichtanwendung ist dabei metaanalytisch als gleichwertige Alternative zum systemischen Antibiotikum belegt, und die Häufigkeit der parodontalen Erhaltungstherapie steht in belegtem Zusammenhang mit geringerem Zahnverlust. Für die Wirkstoffseite ist umgekehrt zu berücksichtigen, dass die Hemmung menschlicher Cystein-Proteasen — der Enzymklasse, zu der die Gingipaine gehören — bereits mehrfach an unvorhergesehenen systemischen Ereignissen gescheitert ist. Der Vorteil des Gegenentwurfs ist im Angriffspunkt, im Interventionszeitpunkt und im Risikoprofil belegbar; eine Überlegenheit auf Demenzendpunkte ist für keinen der beiden Ansätze randomisiert geprüft.